Kardynał Fernando Filoni urodził się 15 kwietnia 1946 r. W Mandurii (Prowincja Taranto, Włochy).

Wkrótce jego rodzina przeniosła się do Galatone (Lecce), skąd pochodzili. Uczęszczał do prowadzonej przez duchownych szkoły z internatem w Nardò, następnie do gimnazjum w Molfetta i regionalnego seminarium Piusa XI w Apulii. Następnie studiował teologię w Viterboam Seminary Santa Maria della Quercia.

3 lipca 1970 został wyświęcony na kapłana w Galatone przez biskupa Antonio Rosario Mennonna z Nardò. W Rzymie studiował na Papieskim Uniwersytecie Laterańskim, gdzie uzyskał tytuł magistra prawa kanonicznego oraz na Uniwersytecie Stanowym LaSapienza, gdzie uzyskał tytuł magistra filozofii. Podczas pobytu w Rzymie był wikariuszem, zajmując się w szczególności wychowaniem młodzieży i nauczaniem w liceach literackich Vivona i Sokrates.

Pod koniec studiów Kardynał Wikariusz Rzymu Ugo Poletti zaproponował mu wstąpienie do Papieskiej Akademii Dyplomatycznej, która 3 kwietnia 1981 r. Objął pierwszą posadę dyplomatyczną na Sri Lance. Po trzech latach został wysłany do Iranu (1983-1985). Następnie został powołany do Sekretariatu Stanu, gdzie zajmował się organizacjami międzynarodowymi. W 1989 roku został wysłany do Brazylii, gdzie przebywał do 1992 roku, kiedy to został oficjalnie akredytowany jako doradca kulturalny na Filipinach. Mieszkał w Hongkongu, gdzie Stolica Apostolska otworzyła misję studyjną, aby uważnie śledzić sytuację Kościoła w Chinach.

Papież Jan Paweł II mianował go arcybiskupem tytularnym Volturno i nuncjuszem apostolskim w Iraku i Jordanii 17 stycznia 2001 r. Święcenia biskupie przyjął 19 marca 2001 r. z rąk Papieża Jana Pawła II w Watykanie.

Był nuncjuszem w Bagdadzie (2001-2006) przez ostatnie dwa lata reżimu Saddama Husajna, następnie w czasie wojny, oraz przez trzy kolejne lata. 25 lutego 2006 roku Benedykt XVI mianował go na przedstawiciela papieskiego na Filipinach (2006-2007).

W dniu 9 czerwca 2007 roku został mianowany zastępcą Sekretariatu Stanu Watykanu.

10 maja 2011 r. został mianowany prefektem Kongregacji ds. Ewangelizacji Narodów. Papież Franciszek wyniósł go do godności kardynała biskupa ze skutkiem od 28 czerwca 2018 r., zachowując jednocześnie swój kościół tytularny.

8 grudnia 2019 r. Papież Franciszek mianował go Wielkim Mistrzem Zakonu Rycerzy Grobu Świętego w Jerozolimie i byłym Prefektem Kongregacji Ewangelizacji Narodów.

Jest autorem wielu pism, w tym przetłumaczonej na kilka języków książki Kościół w Iraku, jest członkiem kilku kongregacji, w tym Kongregacji Spraw Kanonizacyjnych, do której niedawno wprowadził go Papież.